天津阿斯爾生物科技有限公司

阿斯爾助力重癥肌無力病因研究

發表時間:2019-11-20 16:19

前言

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由自身抗體介導的神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病,表現為肌無力和易疲勞。

高達80%MG患者自身抗體為抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體,稱為血清陽性MGAChR-MG)。在余下的血清陰性MG中,大約40%-70%是自身抗體肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體,為MuSK-MG。

隨著對MG致病機制和病因研究的深入,陸續有肌聯蛋白(Titin)抗體、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(LRP4)抗體等多種特異性抗體被發現。針對這些抗體的探索已成為MG研究的新方向。我國目前對于這些抗體的研究尚處于起步階段,針對這些新抗體亞組MG臨床數據仍需深入補充。

在這些新興標志物中,肌聯蛋白抗體的重要性日益得到重視。肌聯蛋白是骨骼肌肌纖維的組成成分之一,在骨骼肌舒縮過程中具有重要作用。在部分重癥肌無力患者中,因自身免疫原因產生的肌聯蛋白(Titin)抗體會干擾Titin的正常生理功能,引起骨骼肌收縮異常造成肌無力癥狀。有研究表明產生該類型自身免疫的原因多數與胸腺異常增生和胸腺腫瘤相關。因此Titin抗體可認為是胸腺瘤相關重癥肌無力的特異性血清學指標。在目前臨床實踐中對胸腺瘤的診斷依賴于影像學檢查。如在胸腺瘤或不明原因引起的重癥肌無力診斷中加入Titin抗體檢測,可早于影像學檢查鎖定胸腺異常,也可在影像學結果不典型時輔助重癥肌無力診斷。值得注意的是,在老年性MG中,Titin-Ab也有較高的陽性率,這些患者并不一定伴發影像學證據上的胸腺瘤。

在目前通行的臨床實踐中仍以乙酰膽堿受體抗體、肌聯蛋白抗體、MuSK抗體作為主流抗體檢測項目。下面我們藉由鄭州大學/河南省醫藥院科學研究院神經免疫室發表于European Journal of Neurology的一篇研究,闡明抗體檢測對MG分型和治療的重要意義。

研究一例

題目:中國重癥肌無力患者抗LRP4抗體的臨床分析

Title: Clinical analysis of Chinese anti-LRP4 antibodies in patients with myasthenia gravis

發表時間:20194

發表期刊:European Journal of Neurology (影響因子:4.387)

通訊作者:河南省醫藥院科學研究院 高峰研究員

本項研究從中國各地區收集2172MG患者血清標本,檢測重癥肌無力自身抗體并收集臨床資料,擬總結出LRP4抗體陽性MG患者的臨床特點。

附圖.jpg

附圖:2172MG患者來源分布圖

河南省醫藥科學研究院神經免疫室所在地區

研究方法

AChR-Ab采用英國RSR Limited公司的ElisaRSR? AChRAb試劑盒進行檢測。天津阿斯爾生物科技有限公司獨家代理

Titin-Ab采用德國DLD DIAGNOSTIKA GmBH公司的Titin Antibody ELISA試劑盒進行檢測。天津阿斯爾生物科技有限公司獨家代理

MuSK-Ab:細胞免疫熒光法檢測(自建)。

LRP4-Ab:細胞免疫熒光法檢測(自建)。

回顧性觀察MG的血清學分型和臨床表型(發病年齡、性別、臨床癥狀、輔助檢查和預后)的關系。

根據血清中檢出自身抗體的不同將MG患者分為以下亞組:LRP4-MGMuSK-MG、AChR-MG、AChR/MuSK-MG、AChR/LRP4-MGTSN-MG進行比較。

結果

1. 抗體檢測結果

在2172MG患者中,1635例(75.3%RSR AChRAb ELISA陽性;

264例(16.8%DLD Titin Ab ELISA陽性;

90例(4.1%MuSK Ab CBA陽性;

16例(0.7%LRP4 Ab CBA陽性。

圖1.jpg

圖12172MG患者相關抗體檢測

2. 人口特征

收集到了2017MG患者的性別和發病年齡資料,其中906名為男性,1111名為女性(男女性別比為11.23)。發病年齡為1個月至86歲。男性和女性MG患者發病年齡都有兩個高峰,第一個高峰年齡男性和女性患者都在0-10歲,男性第二個發病高峰年齡在50-60歲,女性第二個發病高峰年齡在40-50歲(圖2)。

圖2.jpg

圖22017MG患者不同發病年齡組的性別分布

LRP4-MG男女比例為11.60,女性患者所占比例為所有抗體亞組中最高。LRP4-MG發病年齡相對較小,小于14歲患者占53.8%。

表1MG血清學亞組發病年齡與性別分布

表1.jpg

3. 臨床特點

LRP4-MG多累及眼肌和肢帶肌,癥狀較輕。

LRP4-MG患者(12/13)中首發部位在眼肌9例,肢帶肌3例。隨訪LRP4-MG患者1-20年,累及到眼肌11例,肢帶肌5例,呼吸肌1例,沒有累及延髓肌和頸肌患者。有7例患者(58.3%)始終表現為眼肌受累。

表2MG血清學分組的臨床癥狀

表2.jpg

4. 胸腺瘤

416例患者有胸腺資料(CT/MR),胸腺瘤占18%75/416)。LRP4-MGAChR/LRP4-MG中沒有發現胸腺瘤患者。

5. 治療與預后

常用治療藥物為膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明)和皮質類固醇激素(強的松)。

90.0% LRP4-MG對溴吡斯的明有效,AChR-MGTSN-MG也大多對溴吡斯的明反應良好。值得一提的是,42.9%MuSK-MG患者溴吡斯的明無反應。

強的松可使AChR-MG,AChR/LRP4-MGTSN-MG受益,對LRP4-MG也有良好效果。

LRP4-MG預后較好,很少出現無效或加重現象,藥物完全緩解率達41.7%。

表3MG血清學分組輔助檢查及治療

表3.jpg

6. 預后與抗體水平

選擇218名有預后資料的AChR-MG患者,根據AChR抗體濃度梯度和疾病預后等級制圖(圖3)。

通過Kendall’stau-b相關性分析得出Kendall’stau-b=-0.004,P=0.940,認為MG患者的預后與AChR-Ab抗體濃度水平無關。

圖3.jpg

圖3AChR-Ab預后等級與濃度等級分布

AChR抗體濃度分級:1 = 0.45-2.00 nmol / L,2 = 2.01-6.00 nmol / L,3 = 6.01 -12.00 nmol / L,4 =12 .01nmol / L 。預后等級:A = CSR/MM,B = Improved,C = Unchanged,D = Worse。


結論

1.LRP4-MG患者女性居多;低年齡組(≤14歲)比例高。

2.LRP4-MG患者大多以眼肌為首發癥狀,常常僅累及眼肌和/或肢帶肌,且癥狀較輕。

3.LRP4-MG患者對溴吡斯的明和強的松都有效果,預后較好。

結語

以上研究證實,在國內重癥肌無力患者群中,AChR-Ab,Titin-Ab、MuSK-Ab涵蓋了抗體譜中絕大多數抗體,且抗體分布符合學界早先時期的研究結論。通過適當的檢測手段,抗體陰性重癥肌無力中仍可分離出LRP4抗體引起的重癥肌無力,這對精確診斷和指導治療均存在實用意義;

Titin-Ab抗體在本研究中多數與AChR-Ab伴發,在個別病例中可觀察到與MuSK-Ab并存。因此我們建議:

無論是相對較輕的眼肌型MG,還是全身型MG,均應在診斷或復診時對自身抗體進行檢測,除常規的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體外,還應一并檢測Titin抗體等,以判斷是否存在胸腺異常。對于MG相關自身抗體,天津阿斯爾將持續為廣大實驗室和醫療機構用戶提供高品質的AChR抗體、MuSK抗體、Titin抗體等自身免疫抗體檢測系列產品,以精準可信賴的檢測結果服務臨床醫師。

                                                                                               作者:高峰


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